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Dato-DXd联合治疗为EGFR敏感突变后线患者治疗带来治疗新希望。
在晚期（NSCLC）患者中，EGFR是最常见的驱动基因突变，约50%的亚洲肺腺癌患者携带EGFR突变[1]。目前，第三代EGFR-TKI药物是EGFR突变NSCLC患者标准治疗，但是多数患者仍然会因为进展而导致治疗失败，后续治疗选择有限。
Dato-DXd是一种靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的抗体偶联药物（ADC），可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，基于早期研究积极数据获FDA突破性疗法认定。此外，Dato-DXd的联合治疗也取得突破性进展，ORCHARD研究表明Dato-DXd与奥希替尼的联合治疗方案显示出巨大潜力，为EGFR敏感突变患者的二线治疗提供了新方向。值得关注的是，2025年10月17日至21日在德国柏林召开的欧洲内科学会年会（ESMO 2025）上，公布Dato-DXd联合valemetostat的最新研究进展。值此契机，医学界肿瘤频道特邀湖南省肿瘤医院蒲兴祥教授对该研究以及Dato-DXd联合治疗进行深度解析，以启迪临床实践。
研究解读[2]
研究结果
该研究是一项Ib期研究，旨在评估Dato-DXd联合新型特异性小分子EZH1和EZH2双重抑制剂valemetosta在既往接受过治疗的非鳞状非小细胞肺癌（NSQ-NSCLC）中的疗效。初步研究结果显示，在所有剂量水平中均未观察到剂量限制性毒性，且在200 mg剂量下尚未确定valemetosta最大耐受剂量。在安全性方面，20例患者（91%）发生≥1起治疗中出现的不良事件（TEAEs），其中最常见的任何级别TEAEs是口腔炎（59%）、食欲下降（41%）和脱发（36%）；有11例患者（50%）发生≥3级TEAEs，最常见的是淋巴细胞计数减少（18%）、食欲下降（14%）和疲劳（9%）。值得关注的是，除1例3级口腔炎导致停药外，所有特别关注的不良事件均为1级或2级，整体安全性可管可控。此外，停药的原因包括疾病进展（n=6）、TEAEs（n=4）和因疾病进展导致的死亡（n=1）。
研究结论
Dato-DXd联合valemetosta在晚期NSQ-NSCLC患者中显示出可管理的安全性和耐受性。未发现新的安全性事件，整体安全性与Dato-DXd或valemetosta单药治疗既往报道数据相似。此外，该研究剂量扩展阶段将进一步探索valemetostat 200 mg每日口服一次联合Dato-DXd 6.0 mg/kg每3周静脉给药方案的疗效和安全性。这些结果表明，以Dato-DXd为基础的联合策略拥有广阔的探索空间和临床应用前景，有望为更广泛的NSCLC患者群体带来新的治疗选择。
专家点评
▌单药突破：Dato-DXd破解EGFR-TKI进展困局，奠定联合治疗基石
目前第三代EGFR-TKI是EGFR突变晚期NSCLC一线标准治疗，但仍面临严峻的耐药挑战。其耐药机制复杂，包括EGFR通路依赖的靶向耐药、涉及MET通路、组织学转化或其他癌基因异常的脱靶耐药以及机制未明的耐药类型。其中，MET扩增和EGFR C797S突变是最常见的耐药机制。值得注意的是，仍有40%-50%的奥希替尼一线治疗进展患者和30%-40%的二线治疗进展患者存在未知耐药机制[3]。现有针对明确EGFR-TKI耐药机制的靶向治疗手段有限，多数患者在进展后缺乏有效的精准治疗选择，亟需探索新的治疗策略。
目前，针对既往接受过EGFR-TKI和含铂化疗治疗后疾病进展的患者，以TROP2为靶点的ADC研发进展迅速，其中Dato-DXd是代表药物。其TROPION-Lung01和05研究的汇总分析结果显示[4]，Dato-DXd在奥希替尼经治亚组中经盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为44.8%，中位缓解持续时间（DoR）为6.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，中位总生存期（OS）为14.7个月。基于此突破性成果，Dato-DXd于2025年6月23日被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于既往接受过EGFR靶向治疗和含铂化疗的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为首个且目前唯一获FDA批准的治疗肺癌的TROP2ADC。Dato-DXd的成功不仅为EGFR-TKI进展患者提供了全新的有效治疗选择，也奠定了其作为联合治疗基石的临床地位。其单药所展示的持久抗肿瘤活性与生存获益，为后续探索其联合策略提供了强有力的理论依据与临床信心，有望进一步拓展其在晚期NSCLC治疗中的应用前景。
▌联合创新：机制与临床双重验证，Dato-DXd联合治疗为EGFR敏感突变患者的二线治疗带来新选择
在明确Dato-DXd单药展现显著临床获益的基础上，其联合治疗策略的探索已取得重要进展。今年ESMO公布的Dato-DXd联合valemetosta研究数据，彰显了以Dato-DXd为基础的联合治疗是可行且极具潜力。此外，Dato-DXd与奥希替尼的联合策略也在持续探索，该联合策略已获得坚实的科学理论支持和临床证据的验证。首先，在机制层面，多项临床前研究结果为TROP2靶向药物与奥希替尼的联合治疗策略提供理论基础。其中，一项研究结果显示[5]，在患者样本、临床前模型及体外细胞系中，奥希替尼治疗后存活的药物耐受持久（DTP）细胞均表现TROP2表达的显著富集与上调。另一项研究体外实验数据进一步表明[6]，随着奥希替尼治疗时间的延长，肿瘤细胞表面的TROP2蛋白表达呈现出时间依赖性增加。这些结果表明奥希替尼诱导TROP2上调可能增强肿瘤细胞对TROP2靶向治疗的敏感性，为奥希替尼联合靶向TROP2的ADC药物这一治疗策略提供了潜在协同机制与理论基础。除了机制上的协同作用外，多项研究数据表明奥希替尼和Dato-DXd在脑转移这类预后较差的患者中均具有优异的疗效，也为Dato-DXd和奥希替尼联合治疗奠定了基础[7-11]。
在临床证据方面，II期ORCHARD研究模块10旨在评估Dato-DXd联合奥希替尼在一线奥希替尼治疗进展后EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，该模块研究结果显示[12]，在68例疗效可评估患者中，Dato-DXd 6mg/kg+奥希替尼联合治疗和Dato-DXd 4mg/kg+奥希替尼联合治疗组ORR相似，4mg组为43%，6mg组为36%。6mg组DoR和PFS更具优势，中位PFS为11.7vs 9.5个月，中位DoR为20.5个月vs 6.3个月。这些结果表明，Dato-DXd 6mg/kg剂量联合奥希替尼治疗可为奥希替尼治疗进展后EGFR突变晚期NSCLC患者带来具有临床意义的疗效获益。此外，OS数据尚未成熟，期待更长时间的随访结果。
图1. 联合方案两个剂量组的DoR数据
图2. 联合方案两个剂量组的PFS数据
这些疗效数据在奥希替尼治疗后出现进展的背景下具有突破性意义。既往研究显示，奥希替尼进展后接受含铂化疗的中位PFS约4.5个月[13]，而接受Dato-DXd单药治疗的中位PFS为5.7个月[4]。相比之下，Dato-DXd联合奥希替尼将中位PFS提升至近一年水平，证实了两种药物协同增效的作用机制，并显示出明确的剂量依赖性疗效特征，更高剂量组PFS更长。
安全性方面，两组观察到的安全性特征与既往报道一致，未发现新的安全性事件。综合总体的获益/风险，6mg/kg应为Dato-DXd与奥希替尼联合使用的推荐起始剂量。总之，ORCHARD研究不仅为奥希替尼进展后缺乏有效治疗的患者提供了全新的解决方案，突破了后线治疗瓶颈，并为后续探索ADC与其他靶向药物的联合方案提供了重要的临床依据。
未来展望：Dato-DXd联合治疗全面布局，引领治疗新范式
基于Dato-DXd与奥希替尼联合疗法所展现的治疗前景，III期、全球、多中心研究TROPION-Lung15正式启动，旨在评估Dato-DXd 6mg/kg±奥希替尼对比含铂双药化疗在既往接受过奥希替尼治疗后EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。此外，Dato-DXd联合奥希替尼方案不仅在后线治疗进行探索，还继续向一线治疗领域推进。正在开展的III期、开放标签、多中心、随机的TROPION-Lung14研究，旨在探索奥希替尼联合Dato-DXd对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。这两项III期研究的推进，标志着Dato-DXd联合奥希替尼方案在EGFR突变晚期NSCLC治疗全病程中的深入布局，其未来结果的公布，有望为临床实践提供更高级别的证据。
展望未来，随着这些研究结果的陆续公布，Dato-DXd联合治疗有望为EGFR突变NSCLC患者带来贯穿全程的治疗新范式。不仅在克服奥希替尼治疗后疾病进展方面展现出突破性潜力，更可能推动治疗策略向基于生物标志物的精准联合模式转变。这一进展将进一步提升EGFR突变NSCLC患者的整体生存获益，重塑治疗格局，为肺癌精准治疗开启新的篇章。
专家简介
蒲兴祥教授
主任医师 ，肿瘤学博士，博士后合作导师
湖南省肿瘤医院肺胃肠内科副主任（主持工作）中玉束哈
湖南省肿瘤医院质控办副主任
美国MD安德森癌症中心访问学者
湖南省肺癌临床医学研究中心副主任
长沙市肺癌新药研发技术创新中心主任
肿瘤药学杂志编委 ，湖南省科技进步二等奖
学术兼职：
中国肿瘤临床学会（CSCO）黑色素瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）多原发和不明原发肿瘤专委会副主任委员
CSCO青年专家委员会、罕见肿瘤专委会常委，患教专委会委员
CACA老年肿瘤专委会常委、整体评估专委、黑色素瘤专委会委员
中国南方肿瘤临床研究协会青委会常委、肺癌专委会常委
湖南省抗癌协会多原发和原发不明肿瘤专委会主任委员
湖南省健康服务业协会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员
中国呼吸肿瘤协作组湖南分会副主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会青年委员会副会长
湖南省抗癌协会黑色素瘤专业委员会副主任委员、肺癌专业委员会常委
湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会副主任委员
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会副理事长兼秘书长
湖南省健康管理学会肺癌早期防治管理专委会副主任委员
湖南省健康管理学会肿瘤免疫与靶向治疗管理专委会副主任委员
参考文献：
[1]金炫宏, 等. 《EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌中国专家共识（2024 版）》要点解读[J]. 肿瘤防治研究, 2025, 52(6): 520-526.
[2]Alexander I. Phase Ib study of valemetostat in combination with datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): Initial safety results. 2025 ESMO 2023P.
[3]Zhou Q, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance. Lancet Reg Health West Pac. 2024 Dec 11;53:101260.
[4]Myung-Ju Ahn, et al. Efficacy and safety of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously-treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A pooled analysis of TROPION-Lung01 and TROPION-Lung05. 2024 ESMO Asia. LBA7.
[5]Baldacci S, et al. Eradicating Drug Tolerant Persister Cells in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer by Targeting TROP2 with CAR-T cellular therapy. Cancer Discov. 2025 Aug 6:10.1158/2159-8290.CD-24-1515.
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[7]Reungwetwattana T, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. August 28, 2018.
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[10]Aaron Lisberg et al. Intracranial efficacy of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/m NSCLC) with actionable genomic alterations (AGA): Results from TROPION-Lung05.. J Clin Oncol 42, 8593-8593(2024).
[11]Pons-Tostivint E, et al. Intracranial Efficacy of Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients With Advanced/Metastatic NSCLC in TROPION-Lung01. 2025 WCLC. Abstract OA10.01.
[12]Le X, et al. Osimertinib (osi) + datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC (aNSCLC) whose disease progressed on first-line (1L) osi: ORCHARD. 2025 ELCC. Abstract 1O.
[13]Patil T, et al. Theefficacy of continuing osimertinib with platinum pemetrexed chemotherapy upon progression in patients with metastatic non-small cell lung cancer harboring sensitizing EGFR mutations. Lung Cancer. 2025 Jan;199:108040.
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